肽前沿！2024年多肽領域重磅新資訊
近期，有許多備受關注的多肽行業資訊值得我們深入探究和了解。在這個快速發展的領域中，新的研究成果、技術創新和市場動態不斷涌現，為多肽行業的未來發展注入了強大的動力。
FogPharma完成1.45億美元E輪融資，研發多肽藥物治療結直腸癌[1]
2024年3月1日，FogPharma 宣布成功完成1.45億美元的E輪融資，由 Nextech Invest領投，并吸引了RA Capital Management、Rock Springs Capital等新投資者的加入。該公司致力于開發一類新的治療藥物，通過其Helicon?肽平臺超越當前藥物的限制。此次融資將資助FOG-001的持續臨床開發，這是一種針對實體瘤的首創細胞內TCF阻斷型β-連環蛋白抑制劑，目前正在進行1/2階段研究。
Helicon肽是一種新的超級穩定α螺旋肽藥物，它結合了抗體的靶向特異性和結合力度，以及小分子的口服能力、廣泛組織分布和靶向細胞內靶點的特征，能夠有效進入細胞并調節蛋白質-蛋白質和蛋白質-DNA之間的相互作用。長期以來，人們一直認為細胞內靶點是疾病的重要誘因，但由于現有藥物模式在細胞內發揮作用的局限性，多種疾病尚未被藥物治療過。
FogPharma是一家生物制藥公司，率先發現并開發Helicon?療法，這種多肽能夠有效進入細胞并調節蛋白質-蛋白質和蛋白質-DNA之間的相互作用。通過Helicon療法，FogPharma準備為患者提供革命性的醫療服務，精確治療細胞內靶點，這些靶點長期以來一直被認為是疾病的重要誘因，但由于現有藥物在細胞內發揮作用的局限性，這些靶點從未被藥物治療過。FOG-001是該公司的首款TCF阻斷β-catenin抑制劑，目前正在1/2期研究中對包括結直腸癌在內的晚期實體瘤患者進行評估。
利拉魯肽制備方法專利被宣告全部無效[2]
2024年3月7日，國家知識產權局針對諾和諾德的一篇關于利拉魯肽的制備方法專利ZL2015105721241發出無效宣告請求審查決定書，宣告專利權全部無效。無效宣告請求人為杭州中美華東制藥有限公司。
2017年8月22日，利拉魯肽在中國的化合物專利CN100569798C已到期，導致國內市場開始了一波利拉魯肽仿制藥研發熱潮。華東醫藥是國內首家利拉魯肽在降糖和減肥兩大適應癥上都獲批的企業，其一直在圍獵利拉魯肽專利，本次無效宣告請求涉及的是利拉魯肽的制備方法專利。最終，華東醫藥成功以不具備創造性為由宣告該專利權全部無效。其同族專利ZL2016101907759也在2022年9月以同樣的理由被宣告專利權全部無效。
值得一提的是，華東醫藥的關聯公司杭州九源基因曾于2015年對利拉魯肽的制劑專利ZL2004800341528發起專利無效宣告請求。該專利被宣告專利權全部無效，專利權人不服無效決定提出行政訴訟，北京知產法院一審判決駁回了原告諾和諾德公司的訴訟請求。諾和諾德公司針對該判決繼續提出上訴，終審最終維持原判。
每周1次！諾和諾德超長效胰島素icodec全球首批在即[3]
2024年3月21日，諾和諾德宣布歐洲藥品管理局人用醫藥產品委員會（CHMP）通過了一項積極的意見，建議批準商品名為Awiqli（每周一次基礎胰島素Icodec）用于治療成人糖尿病。
諾和諾德計劃在約兩個月內獲得歐盟委員會的最終上市許可。此外，該公司已完成向美國FDA和中國監管部門的上市申請，正在等待審批結果的公布。
Viking宣布口服GLP-1R/GIPR雙激動劑早期研究取得積極結果[4]
2024年3月26日，Viking Therapeutics宣布GLP-1R/GIPR雙重激動劑VK2735口服片劑用于肥胖患者的I期多劑量遞增（MAD）研究取得積極結果。
I期研究結果顯示，接受VK2735治療的患者平均體重呈劑量依賴性降低，較基線降幅高達5.3%，較安慰劑降幅達3.3%。其中，第34天時，即最后一次服用VK2735后6天，VK2735治療組（≥10mg）患者體重仍持續降低，經安慰劑校正后平均體重下降幅度為3.6%。此外，28天后，VK2735治療組有57%患者體重減輕至少5%，而安慰劑組沒有患者達到這一數值。
安全性方面，每日1次服用28天后，VK2735表現出令人鼓舞的安全性和耐受性；VK2735治療組出現的不良事件均為輕度或中度，其中大多數（76%）為輕度。
此前2月底，Viking已經公布了VK2735皮下注射劑型用于肥胖患者的II期VENTURE研究達到了主要終點和所有次要終點，展現十分出色的療效，公司股價因此大漲123%。考慮到本次VK2735口服版本早期研究的積極結果，Viking計劃在2024年下半年啟動II期臨床試驗。
韓國學者發現這種多肽可顯著延緩神經系統衰老并延長壽命[5]
阿爾茨海默病（AD）是最嚴重的神經退行性疾病之一，隨著人口老齡化的來臨，AD帶來的社會負擔日益加重。
GV1001是一種由16個氨基酸組成的多肽，它對應人類端粒酶逆轉錄酶（TERT）的催化位點片段。TERT是端粒酶的重要組成部分，對調節端粒酶的活性非常重要。
最近的一項II期臨床試驗表明，GV1001可以改善中度至重度癡呆癥患者的認知功能。然而，這其中的具體機制仍不清楚。
近期，韓國漢陽大學高成浩教授團隊在Aging雜志發表題為“ GV1001 reduces neurodegeneration and prolongs lifespan in 3xTg-AD mouse model through anti-aging effects ”的文章。
該研究發現，GV1001具有多重抗衰老作用，包括減少神經退行性變、齒狀回萎縮等，并且可以延長小鼠的的壽命。
研究人員首先探究了GV1001對小鼠壽命的影響，發現GV1001治療組的小鼠壽命顯著延長。
隨后的研究發現與對照組小鼠相比，GV1001治療顯著降低了3xTg AD小鼠大腦中a-β1-42和BACE的表達，其中BACE 是Aβ 1-42產生的關鍵酶。
最后研究人員利用ClueGO可視化分析GV1001處理后上調和下調mRNA水平，發現GV1001處理顯著影響衰老相關mRNA的水平。
論文通訊作者漢陽大學高成浩教授表示：“GV1001不僅可以抑制淀粉樣蛋白β和tau，還可以抑制大腦內衰老相關信號傳達途徑，具有抑制阿爾茨海默病發病的潛力。”
參考資料：
[1]基因治療圈.FogPharma獲1.45億美元E輪融資，研發多肽藥物治療結直腸癌.
[2]醫藥魔方Info.利拉魯肽制備方法專利被宣告全部無效.
[3]藥明康德.每周1次！諾和諾德超長效胰島素全球首批在即.
[4]Viking官網.
[5]https://www.aging-us.com/article/205489/text.
《自然》子刊發表偏向型GLP-1受體激動劑伊諾格魯肽注射液II期臨床結果
近日，《自然》子刊《Nature Communication》發表了由南京大學附屬鼓樓醫院朱大龍教授團隊及其合作伙伴攜手先為達生物開發的GLP-1長效制劑伊諾格魯肽注射液(Ecnoglutide，XW003)在成人2型糖尿病患者中的II期臨床試驗結果。研究結果顯示，持續20周每周皮下注射Ecnoglutide表現出良好的安全性和耐受性，并對主要療效終點糖化血紅蛋白(HbA1c)的降低產生顯著效果，達到試驗終點。此外，Ecnoglutide在減輕體重和帶來心血管獲益方面卓有成效。
該項研究是一項在中國進行的多中心、隨機化、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，超過 20 家具有糖尿病臨床研究資質的醫院參與。該研究共入組 145 名在經至少3個月飲食運動控制或口服降糖藥物治療仍未有效控制疾病的中國成年 2 型糖尿病受試者。這些患者被分為四個研究隊列，分別接受每周一次皮下注射劑量為 0.4mg、0.8mg、1.2mg的伊諾格魯肽注射液(Ecnoglutide,xw003)以及安慰劑治療20 周。研究主要終點為第 20 周時 HbA1c 較基線的變化。受試者的基線平均 HbA1c為 8.55%，第20 周后，伊諾格魯肽 0.4mg、0.8 mg和 1.2mg組HbA1c 與基線相比分別降低了1.81%、1.90%和2.39%，安慰劑組為 0.55%。伊諾格魯肽各劑量組第 20周的 HbA1c 平均降幅均顯著大于安慰劑組(P<0.0001)。20周治療期結束時，1.2 mg組中71.9% 的受試者達到了 HbA1c≤6.5%，而安慰劑組為 9.1%。伊諾格魯肽總體安全性及耐受性良好，在受試人群中的安全性特征與其他 GLP-1類藥物相似。沒有與治療相關的嚴重不良事件(SAE)或嚴重低血糖事件的發生。治療相關的不良事件為輕度至中度，最常見的是胃腸道副作用，包括腹瀉、惡心和便秘。
SOUL III期研究公布，司美格魯肽降低患者心血管風險14%
2024年10月21日，Novo Nordisk公布SOULI床III期心血管試驗的主要結果。據該實驗數據表明與安慰劑組相比，接受口服司美格魯肽(Rybel-sus)的患者發生主要心血管不良事件(MACE)的風險降低14%。在該試驗中，口服司美格魯肽的安全性和耐受性與之前的試驗一致
NOVO Nordisk預計將于今年年底在美國和歐盟申請Rybelsus標簽擴展的監管批準，但關于SOUL實驗的詳細數據將在明年醫學會議上公布。SOUL(Semaglutide cardiOvascular oUtcomestriaL)心血管試驗從2019年啟動，是一項多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的I期心血管試驗，旨在評估口服司美格魯肽與安慰劑對2型糖尿病和確診心血管疾病(CVD)和/或慢性腎臟病(CKD)患者的心血管影響。該試驗招募了9650名確診患者，在試驗期間，作為標準治療的一部分49%的患者在某個階段使用了SGLT2抑制劑(SGLT2i)
SOUL試驗的主要終點是證明在使用Rybelsus與安慰劑情況下發生主要心血管事件的復合終點包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性卒中。而據數據分析，該實驗已實現其主要終點，Rybelsus是首個口服GLP-1藥物，給藥頻率為每日一次，適用于治療2型糖尿病成人患者，用于輔助飲食和運動以改善血糖控制。Rybelsus早在2019年就已被FDA批準，劑量為3mg、7mg以及14mg;2024年1月，Rybelsus在中國獲批。
據clinicaltrials和國家藥物臨床實驗登記信息平臺顯示，Rybelsus目前在研的適應癥除了2型糖尿病外，還包括1型糖尿病、阿爾茲海默癥(AD)以及酒精使用障礙(AUD)
禮來開發多肽新機制藥物DACRA（胰淀素/降鈣素雙受體共激動劑）
2024年10月10日，KeyBioscience與禮來公司已同意擴大在胰淀素/降鈣素雙受體共激動劑(DA-CRA,dual amylin/calcitonin receptor agonist)開發方面的合作，這是一類治療肥胖癥和相關疾病的新型潛在藥物。
DACRA是一種多肽類藥物，它能夠以高親和力與胰淀素和降鈣素受體結合并激發它們的活性，同時并不會與相似的CGRP受體和腎上腺髓質激素受體結合，減少了可能出現的副作用。KeyBioscience對DACRA分子的改造讓它們能夠持久激活受體，降低減輕體重所需要的注射次數。
恒瑞醫藥啟動GLP-1R/GIPR雙激動劑頭對頭司美格魯肽III期糖尿病研究
近日，ClinicalTrials網站顯示，恒瑞醫藥子公司盛迪醫藥啟動了GLP-1R/GIPR雙激動劑HRS9531的一項多中心、隨機、開放標簽、平行對照的I期研究(NCT06649344)，在二甲雙胍單藥或聯合鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑治療血糖控制不佳的2型糖尿病受試者中比較HRS9531與司美格魯肽的有效性和安全性。
該試驗計劃招募840例患者，預估試驗完成時間為2026年3月。試驗主要終點為第32周時HbA1c相對基線變化，次要終點包括第32周體重相對基線變化的百分比、HbA1c≤6.5%和 HbA1c<5.7%的受試者比例、HbA1C<7.0%且體重較基線下降≥5%的受試者比例等，以及第36周不良事件、低血糖事件。
普萊醫藥抗菌肽PL-18栓中國I期臨床研究完成首例受試者入組
普萊醫藥宣布:公司1類新藥抗菌肽PL-18栓在中國開展的II期臨床研究于近期完成首例受試者入組給藥，對受試者的有效性和安全性隨訪正在進行中，
該研究是一項多中心、隨機、雙盲的II期臨床研究，旨在評估抗菌肽PL-18栓在外陰陰道假絲酵母菌病(VVC)患者中多次給藥的安全耐受性及有效性。本項臨床研究已經獲得國家藥品監督管理局的批準，在國內多家中心完成倫理批準，目前正在積極開展各項臨床研究工作。該品種主要針對細菌、真菌感染引發的婦科陰道炎癥開發，擬用于治療外陰陰道假絲酵母菌病等病癥。
抗菌肽PL-18栓作為新型多肽類廣譜抗感染藥物，由普萊醫藥自主研發，具有完全自主知識產權。抗菌肽PL-18栓屬于非抗生素類抗感染藥物，具有獨特的抗真菌和抗細菌作用機理，針對白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、加德納菌及各種抗生素耐藥的真菌及細菌均顯示出殺菌優勢。該項目獲得國家“十三五”重大新藥創制科技重大專項支持，是國際首創first-in-class多肽栓劑品種。
參考資料
[1]先為達生物 https://wsciwind.com.cn/detail/38/id/116.html.
[2]百度百科 https://baike.baidu.com/
[3] novo nordisk Website.
[4]多肽圈
[5]萊普醫藥官網 https://www.protelight.com/news detail/49.html
[6] Denning D W, Matthew K, Sobelj D, et al. Global burden of recurrentvulvovaginal candidiasis: a systematic review[]. The Lancet InfectiousDiseases,2018,18(11):e339-e347.
[7] Workowski KA, Bachmann LH, Chan PA, johnston CM, Muzny CAPark l, Reno H, Zenilman jM, Bolan GA. Sexually Transmitted InfectionsTreatment Guidelines, 2021.MMWR Recomm Rep. 2021 Jul 23;70(4):1-187. doi:10.15585/mmwr.rr7004a1.PMID: 34292926; PMCID:PMC8344968.
Radella：公布MD-18治療肥胖癥la期臨床研究數據
2024年11月7日，專注于開發心臟代謝紊亂創新療法的 Radella Pharmaceuticals 公布了 MD-18治療肥胖癥la期臨床研究數據
MD-18 在所有劑量水平上均被證明是安全的和良好的耐受性，沒有嚴重的不良事件或停藥。唯一與治療相關的影響是輕微且短暫的注射部位反應在人群中建立了良好的安全性。值得注意的是，接受 MD-18 的受試者在7天后在許多代謝參數上表現出一致的改善，包括瘦素水平降低、胰島素敏感性提高以及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇的降低，所有這些都在安慰劑患者中未觀察到。同時，接受 MD-18的患者還報告了食欲下降。
禮來：替爾泊肽將糖尿病進展風險降低94%
2024年11月13日，禮來公布替爾泊肽治療糖尿病前期合并肥胖或超重人群三期臨床SURMOUNT-1的最新隨訪數據，隨訪時間長達3年(176周)，數據同時發表在新英格蘭醫學期刊上
經過176周治療，替爾泊肽治療組和安慰劑對照組進展到二型糖尿病患者的比例分別為1.2%12.6%，進展到二型糖尿病的風險降低94%。停藥17周后，進展到二型糖尿病的比例分別為2.4%13.7%，進展到二型糖尿病的風險降低88%。停藥后，進展到二型糖尿病的患者比例增加較快，說明延緩疾病進展但可能未從根本上逆轉疾病進程。盡管如此，對于延緩二型糖尿病進展仍然意義重大。
諾華：重磅核藥镥[177Lu]特昔維匹肽(Pluvicto)在國內報上市
2024年11月13日，中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)官網公示，諾華(Novartis)镥[177Lu]特昔維匹肽注射液的新藥上市申請獲受理，前該藥已被 CDE 納入優先審評，適用于治療前列腺特異性膜抗原(PSMA)陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)、已接受雄激素受體通路抑制和紫杉類化療的成年患者。該藥是 FDA 批準的首個針對去勢抵抗性前列腺癌患者的靶向放射性配體療法，本次是在國內首次報上市
镥[177Lu]特昔維匹肽(177Lu-PSMA-617)是一款 PSMA 靶向放射性配體療法，其將PSMA-617與發射B射線的 177Lu 連接在一起，與表達 PSMA 的前列腺癌細胞結合后，177Lu 釋放的輻射能量會輻射并殺死腫瘤細胞。
安進：雙抗多肽偶聯分子MariTi-de平均減重20%
2024年11月26日，安進(Amgen)宣布了一項為期52周的治療2型糖尿病和肥胖的藥物MariTi-de(Maridebart Cafraglutide，AMG133)的2期臨床結果。結果顯示，在未伴有2型糖尿病的肥胖或超重人群中，MariTide在52周時平均減重約20%;在伴有2型糖尿病的肥胖或超重人群中MariTide在52周時平均減重約17%，且HbA1c在第52周時最多下降2.2個百分點。兩組人群均未出現減重平臺期。此外，Amgen宣布將啟動MARITIME臨床3期計劃。
華東醫藥：GLP-1/GIP雙靶點長效激動劑HDM1005注射液新適應癥美國IND獲批
2024年11月28日，華東醫藥股份有限公司全資子公司杭州中美華東制藥有限公司(收到美國FDA通知，由中美華東申報的HDM1005注射液藥品臨床試驗申請已獲得美國FDA批準，可在美國開展I期臨床試驗，適應癥為用于阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)合并肥胖或超重患者的治療。HDM1005注射液是由杭州中美華東制藥有限公司研發并擁有全球知識產權的1類化學新藥，是多肽類人GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)受體和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)受體的雙靶點長效激動劑。臨床前研究顯示，HDM1005可通過激活GLP-1受體和GIP受體，促進環磷酸腺苷(CAMP)產生增加胰島素分泌，抑制食欲，延遲胃排空，改善脂肪代謝，具有降糖、減重及MASH改善的作用。
強生公布口服多肽治療銀屑病III期研究數據
2024年11月18日，強生公司(Johnson&John-son)宣布，Icotrokinra(N-2113，前稱PN-235)的關鍵3期ICONIC研究取得了積極的頂線結果。其潛在“first-in-class”lL-23受體(IL-23R)靶向拮抗多肽icotrokinra(JNJ-2113)達到試驗雙主要終點，顯著改善12歲及以上中度至重度斑塊型銀屑病(PSO)成人和青少年患者的癥狀。icotrokinra是旨在阻斷IL-23R的首個在研靶向口服多肽。ICONIC-LEAD研究是一項全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(n=684，其中66例為青少年)，評估了lcotrokinra對比安慰劑治療患有中度至重度斑塊狀銀屑病的12歲及以上青少年和成人患者的安全性和有效性。研究的主要終點為第16周達到銀屑病面積及嚴重指數(PASI)至少改善90%(PASI90)的患者比例和研究者總體評估(IGA，五分制)評分為0分或1分(IGA0/1)且至少改善2分的患者比例。
結果顯示，該研究的雙重主要終點均已達到。治療第16周，相比于安慰劑組，Icotrokinra組患者達到PASI90的比例更高(49.6%S.4.4%)，實現IGA0/1的比例也更高(64.7%vs.8.3%)。患者的應答率在第24周繼續提高，Icotrokinra組分別有64.9%和74.1%的患者達到PASI90和IGA 0/1.
禮來GLP-1R/GIPR雙激動劑「替爾泊肽」新適應癥申報上市
2024年11月22日，中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)官網顯示禮來的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體雙重激動劑替爾泊肽注射液新適應癥上市申請已獲得受理。
2022年5月，替爾泊肽首次獲FDA批準上市，用于治療2型糖尿病。今年5月，替爾泊肽首次在我國獲批上市，用于在飲食控制和運動基礎上，接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病(T2DM)患者。今年7月，替爾泊肽又在我國獲批一項新適應癥:用于在控制飲食和增加運動基礎上，體重指數(BMI)符合以下要求的成人的長期體重管理:>28 kg/m2(肥胖)，或>24kg/m2(超重)并伴有至少一種體重相關合并癥(如:高血壓、血脂異常、高血糖、阻塞性睡眠呼吸暫停、心血管疾病等)。
關于Tirzepatide
Tirzepatide是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體雙重激動劑，可同時激活GLP-1受體和GIP受體介導的信號通路。GIP和GLP-1是調控血糖的天然的腸促胰島素激素。Tirzepatide于2022年5月獲得美國FDA批準(商品名:Mounjaro)，用于與控制飲食和鍛煉聯用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。去年11月，tirzepatide再獲FDA批準(商品名:Zepbound)，用以使肥胖或超重成年患者減輕體重并保持體重穩定。
《Angew》發表一種有前景的診斷試劑和治療藥物-D型肽
近日，Angew 上發表了清華大學化學系的劉磊教授和中國科學技術大學生命科學與醫學部的鄭基深教授的題為“Backbone-InstalledSplit intein-Assisted Li-gation for the ChemicalSynthesis of Mirror-lm-age Proteins” 的文章。
文章指出，D型肽是由D型氨基酸所組成的鏡像肽，相較于L型肽，具有較強的抗蛋白水解性、較低的免疫原性和較好的口服生物利用度，是一種有前景的診斷試劑和治療藥物。D型肽一般通過鏡像噬菌體展示技術獲得，以化學合成的D型蛋白為靶標進行L型肽的篩選，從而獲得靶向L型蛋白的D型肽。研究表明膜相關蛋白是常見的藥物靶點，因此想要獲得靶向天然膜相關蛋白的D型肽配體，則需要化學合成D型膜相關蛋白。目前D型膜相關蛋白的合成主要有固相合成和肽片段連接兩種手段。但是固相合成存在由于分子內和分子間相互作用而產生的聚集問題，而肽片段化學連接存在D型肽溶解性差的缺點。
在本研究中，作者認為BISIAL方法有望促進其它D型膜相關蛋白中難以溶解肽片段的連接，從而促進更多D型蛋白/肽藥物的發現，以及構建其它功能性生物大分子，如抗蛋白水解的B-氨基酸。
參考資料：
[3]國家食品藥品監督管局藥品評審中心
[4]安進公司官網:https://www.amgen.com
[5]華東醫藥投資者關系:華東醫藥 GLP-1/GIP 雙靶點長效激動劑HDM1005 注射液新適應癥美國IND 獲批
[6]醫藥魔方
[7]多肽圈
[8]Backbone-Installed Split Intein-Assisted Ligation for the ChemicalSynthesis of Mirror-lmage Proteins.Baochang Zhang, Yupeng Zheng,Guochao Chu,etc.Angewandte Chemie,December 17 2024.